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神经胶质瘤的电场疗法

作者:365体育官网更新时间:2020-08-20 05:34点击次数:字号:T|T

  作者:复旦大学附属华山医院神经外科(陈迪康、姚瑜);解放军总医院神经外科(陈凌)

  在尽可能保护脑功能前提下,最大程度切除肿瘤,术后同步放化疗和辅助化疗是脑胶质瘤的标准治疗。电场疗法于2011年4月15日被FDA批准用于复发胶质母细胞瘤治疗,并于2015年10月5日批准用于新诊断胶质母细胞瘤治疗。2017年版美国中枢神经系统肿瘤指南中指出,电场疗法可应用于KPS≥60、MGMT启动子甲基化或非甲基化的胶质母细胞瘤。年龄≤70岁病人在接受标准同步放化疗后,后续推荐首选替莫唑胺联合电场疗法。年龄>70岁若接受非大分割放疗,即选择标准同步放化疗及替莫唑胺辅助化疗者,亦可联合电场疗法。对复发性胶质母细胞瘤,无论弥漫性、多发性、局部可切除或不可切除,均可考虑电场疗法。

  电场疗法主要采用Novocure公司的NovoTTF-100A及其更新代设备,将低强度(1~3V/ cm)、中频(100~300kHz)的交变电场施加于肿瘤病灶。脑胶质瘤病人通过贴附于头皮2对电极片接受电场作用。

  电场疗法不同于电流、射线或磁场,是基于肿瘤细胞内带电物质受电场牵拉,不能进行有丝分裂活动,并最终使肿瘤细胞死亡。详解其原理,需了解电场作用于电子和偶极的一般规律:根据带负电荷的电子具有向正极移动的特性,在直流均匀电场中的电子自然向正极移动;在交流均匀电场下,电荷根据交流频率在电场两极之间来回运动,自身带有正负电荷的偶极则原地不断旋转;在交流不均匀电场下,带电的电子或偶极会因电泳作用向电场线密集(即场强高处)移动。

  根据交流均匀与交流不均匀的电场原理,肿瘤细胞有丝分裂分别在两个环节受损:①肿瘤细胞有丝分裂中期结束进入后期时,电场在单个细胞内形成均匀电场,带电微管受均匀电场牵拉作用,不能形成肿瘤细胞内正常的纺锤体微管结构,并进一步导致后续异常分裂。②肿瘤细胞进入有丝分裂后期时,逐渐形成2个亚子细胞,亚子细胞以“卵裂沟(cellcleavagefurrow,CCF)”相连,形成“亚子细胞-卵裂沟-亚子细胞”特殊结构,交流电场线个亚子细胞一极进入,高度聚集于卵裂沟结构,再从细胞另一极穿出,呈现亚子细胞两极电场线疏,卵裂沟电场密集的情况,形成胞内非均匀交流电场。此时电场引导下细胞内带电物质向卵裂沟电泳聚集,使该处细胞膜压力升高,最终导致细胞起泡、破裂。特别的是,只有当细胞卵裂沟演化长轴方向与电场方向平行时,细胞分裂才能被破坏,正常神经细胞因分裂缓慢被认为不受影响。

  细胞分裂期包括前期、前中期、中期、后期与末期,每步均需要特异性蛋白分解和合成,进行精密调控,对时空要求极高。从前中期至中期之间,纺锤体组装检查点(spindle-assemblycheckpoint,SAC)一直阻止染色单体分离,直至染色体着丝点准确连接于纺锤体中线,随后泛素连接酶(anaphase-promotingcomplexorcyclosome,APC/C)激活,维持中期的重要蛋白(如cyclinB),分裂酶抑制蛋白被APC/C分解,分裂进入后期,后期纺锤体迅速组装,将姐妹染色单体推向两边,两个亚子细胞之间呈现缩窄,促进卵裂沟形成。后期纺锤体包含的调节蛋白可激活胞裂蛋白Septin2、6、7复合物,该复合物对卵裂沟演化时的结构稳定和细胞牵拉分离具有非常重要的作用。

  化疗药物(如紫杉醇)的机制在于阻滞SAC,而电场疗法的作用时机和作用靶点不一样。电场作用下细胞分裂中期的分裂酶抑制蛋白等分裂关键物质结构正常,证明电场对中期干扰不大。细胞异常主要开始于中期结束-进入后期之际,作用靶点主要为Septin-2、6、7异三聚体和α/β-微管。细胞周期推进过程中,氨基酸分解合成和蛋白结构变化,使蛋白带上正负电荷,形成一个由电量相等、距离很近的正负电荷所组成的总体,也称为“电偶”,蛋白所带正负电荷间的距离与电荷量,决定着电偶极矩高低,电偶极矩高者易受电场作用而旋转。α,β-亚单位是具有1660D高电偶极矩的物质,参与微管形成,电场作用下有丝分裂中后期的微管纺锤体发生组装障碍,后续出现染色体异常分离,细胞多核化以及caspase依赖的细胞凋亡。

  Septin-2、6、7复合物同样具有2711D高电偶极矩,电场下Septin定位于纺锤体的过程受到干扰,卵裂沟演化障碍,不能抵御卵裂沟的流体静压,造成膜起泡和破裂。细胞畸形分裂后,细胞表现出非正常的胞核和细胞应激征象,并呈现免疫原性细胞死亡的标志,由此相信,电场疗法和抗肿瘤免疫反应相关。值得注意的是,LOK等使用不同脑组织的导电率数据,通过计算机模拟,首次描述电场颅内不均匀分布,得出侧脑室额角和侧脑室枕角的场强最高。这与肿瘤治疗效果直接相关,该研究报道1名复发胶质母细胞瘤病例,行贝伐单抗与电场疗法1年后,出现的新发病灶恰好处于场强分布较弱的区域,而原复发部位肿瘤呈现稳定状态。

  颅内肿瘤所覆盖的电场强度与电极片间的距离没有绝对关系,而由肿瘤及其周围组织的导电率决定,脑脊液高导电率对场强传到深部尤为关键。左右电极片发射的电场,更容易到达白质内肿瘤,而皮质下肿瘤则更多依靠前后电极片作用。

  KIRSON等2004年首次描述电场疗法对肿瘤细胞与黑色素瘤动物模型的作用。随后一项研究证明电场疗法对脑胶质瘤模型的有效性,并测定出几种细胞的最佳抑制参数:B16F1小鼠黑色素瘤为100kHz,MDA-MB-231人乳腺癌细胞为150kHz,而大鼠胶质瘤细胞F-98以及人胶质瘤细胞系U-118、U-87均为200kHz,由此奠定了后来电场疗法设备实际运用于脑胶质瘤治疗时的主要频率。细胞效应分析表明频率150~200kHz最具有细胞毒性作用,而频率低于50kHz或高于500kHz时,细胞毒性均不明显,并且这种细胞毒性随场强和作用时间增加而增强。

  目前多种细胞系的敏感参数已被发掘,如A2780卵巢癌为200kHz,肺癌A549、胰腺癌AsPC-1、宫颈癌HeLa、间皮瘤MSTO-211H、乳腺癌MCF-7等多种细胞均为150kHz。多个细胞及动物研究表明:电场疗法可增敏化疗药物效果,对不同MGMT状态的胶质瘤细胞及其他耐药型细胞系,同样具有抑制效果。

  KIRSON等的一项小型对照试验首次描述电场疗法对复发胶质瘤的疗效,该试验纳入10例复发胶质瘤样本,中位无进展生存期和中位总生存期分别是26.1周和62.2周,约为对照组双倍。此外,SALZBERG等使用100~200kHz电场疗法对胸膜间皮瘤、乳腺浸润性导管癌等,6种不同肿瘤进展或转移病人进行至少14d治疗,其中1例乳腺癌转移病人和间皮瘤病人的肿瘤消退,3例稳定,1例进展,展现出电场疗法对其他肿瘤的潜在疗效。

  一项2006~2009年复发胶母细胞瘤Ⅲ期临床试验,入组237例复发胶质瘤病人,按1∶1随机分为单纯电场疗法治疗组(n=120)和最优化疗组(n=117)。化疗组用药为医生所选择的最优方案。结果显示:电场疗法治疗组与最优化疗组的中位总生存期分别为6.6个月和6.0个月(HR=0.86,P=0.27),1年生存率均为20%,中位无进展生存期分别为2.2个月和2.1个月(HR=0.81,P=0.16),6个月无进展生存率分别为21.4%及15.1%(P=0.13),影像学有效率分别为14%及9.6%(P=0.19)。

  生活质量评估显示电场疗法所致便秘、恶心和呕吐等症状较化疗明显下降,并有助于提高病人认知功能。该试验虽未能显示出电场疗法对生存率的改善,但其疗效与传统化疗相当,可明显提高生活质量,成为其治疗亮点。对新诊断胶质母细胞瘤病人,一项Ⅲ期临床试验也收效良好,该试验将695例已完成标准手术与同步放化疗的新诊断胶质母细胞瘤病人,按2∶1随机分配至电场疗法联合替莫唑胺治疗组和单纯替莫唑胺治疗组;其最终结果表明:电场疗法联合替莫唑胺治疗组和单纯替莫唑胺治疗组的中位总生存期分别是20.9个月和16.0个月(HR=0.63,P<0.01),而中位无进展生存期分别为6.7个月和4.0个月(HR=0.63,P<0.01)。可见对术后完成同步放化疗的病人,使用电场疗法联合替莫唑胺能明显延长总生存期及无进展生存期。

  美国病人登记库的数据分析指出:复发胶质母细胞瘤病人接受电场疗法者,如果治疗时间依从性高、复发早期干预、之前未曾使用贝伐珠单抗,电场疗法效果更佳。之前未使用贝伐单抗和使用贝伐单抗者,电场疗法中位生存期分别为13.4个月和7.2个月,这可能由于接受贝伐单抗治疗的肿瘤,会被诱导出更强的抵抗性和侵袭性。KANNER等报告复发胶质母细胞瘤Ⅲ期试验结果,认为源自低级别胶质瘤、肿瘤≥18 cm2、KPS≥80者,电场疗法的疗效比化疗好。

  对贝伐单抗治疗失败的病人,选择电场疗法比化疗更优(中位总生存期分别为6.0个月和3.3个月),这为筛选合适的胶质瘤病人接受电场疗法治疗提供参考。从低级别发展而来的复发胶质母细胞瘤,以及低剂量地塞米松对电场疗法是有利因素。地塞米松用量>4.1mg/d和≤4.1mg/d的化疗病人,中位总生存期分别是6.0个月和8.9个月(P<0.0015),而此差异在电场疗法组更明显,中位总生存期分别是4.8个月和11个月(P<0.0001)。进一步研究发现,电场疗法的病人若使用低剂量地塞米松,其体内CD3、CD4、CD8淋巴细胞数量更多,相应生存期也更长。因此,4.1mg作为地塞米松用量的分界线,需要考虑在电场疗法用药方案内,这可能与免疫激活密切相关。

  与传统化疗比较,电场疗法的病人血液系统未见严重损害,胃肠道反应也较低,亦未见癫疒间发生率增高。其副作用主要表现为电极片与皮肤长时间接触引起的皮肤反应,包括激惹性接触性皮炎,过敏性皮炎腐蚀,溃疡,皮肤感染或脓疱。复发胶质瘤Ⅲ期试验表明:16%病人会发生轻-中度接触性皮炎,仅3%出现较严重毒性反应。而新诊断胶质母细胞瘤试验中,近半病人出现与电场疗法相关皮疹,但仅2%病人达3级损害。皮肤毒性可通过适当措施进行预防,如定期头皮护理以及微调电极片位置,避免同一片皮肤完全、持续地接触电极片。一般情况下,局部使用激素或抗生素即可缓解皮疹。

  尽管电场疗法能有效治疗胶质母细胞瘤,仍存在一系列问题值得深入探讨。WICK提出一些质疑:基于复发胶质母细胞瘤Ⅲ期临床试验的阴性结果,而将电场疗法写入指南。而笔者认为,电场疗法接受度主要依赖于其疗效和副作用的权衡,以及风险获益比等,相信日后将被逐渐接受。从临床设计的角度看,新发胶质母细胞瘤试验因考虑到空白对照设备的复杂性,采取非盲、无空白对照的模式,成为对试验有效性的怀疑理由。此外,病人在诊断后平均3.8个月被随机分组,在1019名病人中82名在等待分组的时间内,病情进展迅速,导致在最终分组时被排除。过长等待将为肿瘤生长提供机会,这是此次Ⅲ期试验的不足之处,未来开展临床试验需规定入组时间尽可能接近诊断时间。

  从电场疗法本身特征而言,治疗没有针对肿瘤大小、深度进行电场参数调整,表现为颅内电场分布不均。因此,未来需开发计划系统,做到精准治疗。IDH、TERT等分子病理指标对电场疗法效果的影响也值得进一步探讨。不同MGMT状态的胶质瘤细胞对电场疗法同样敏感,提示可能存在独立于基因分型,敏感度不同的“物理参数分型”。尽管临床前研究给出细胞生物学水平的证据,但电场影响细胞分裂的准确机理,各种肿瘤细胞最佳抑制频率与机制间的关系,电场疗法联合其他疗法时对抑制原理的改变等均为有待研究的问题。第1代电场治疗仪TTF-100A,存在着主机和便携电池重量较重、产热明显、电极片发热导致头皮不适等一些不足,目前第2代电场治疗仪已面世,升级使用性能。该装置日后将在便携性、易用性上不断改进,惠及更多病人。

  总之,电场疗法作为是一种新兴的非侵袭性肿瘤治疗手段,利用低强度,中频交变电场,通过干扰肿瘤细胞内α/β-tublin和Septin-2、6、7复合物等带电物质,使肿瘤细胞发生分裂障碍,并进一步被破坏。尽管存在质疑,但大宗临床试验已证明电场疗法对胶质母细胞瘤治疗的有效性和安全性。未来需进一步探索其机理和实用性,为胶质瘤个体化治疗提供更精细的适用方案。

  来源:陈迪康,陈凌,姚瑜.神经胶质瘤的电场疗法[J].中国微侵袭神经外科杂志,2018(05):234-237.

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